DMLV și Predispoziția Genetică

Degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) este o boală neurodegenerativă cu debut tardiv și reprezintă o cauză majoră de deficiență vizuală la populația în vârstă . Prevalența DMLV este estimată la peste 280 de milioane în următorii 20 de ani, prezentând o povară socio-economică din ce în ce mai grea asupra indivizilor și a societății în general.

Vârsta avansată, factorii de mediu, stilul de viață și predispoziția genetică contribuie în mod semnificativ la apariția bolii care se manifestă prin perturbarea funcției epiteliului pigmentar retinian (RPE), formarea de druseni mari și degenerarea progresivă a fotoreceptorilor maculari și perimaculari

Studiile timpurii de grupare și legare familială au sugerat multiple regiuni genomice de susceptibilitate potențială a DMLV. Mai târziu, un studiu amplu de asociere la nivelul genomului (GWAS) a descoperit 52 de variante comune și rare la 34 de loci genomici care ajută la explicarea a peste jumătate din heritabilitatea DMLV, cu sistemul de complement emergând ca un contributor major împreună cu inflamația cronică și perturbarea matricei extracelulare.

Strategiile bazate pe studii populaționale au avut succes în identificarea factorilor de risc, dar în cea mai mare parte aceste alele de risc sunt prezente în non-codare sau în părți intergenice ale genomului, făcând interpretarea funcției lor și asocierea cu gene specifice sau mecanisme moleculare extrem de dificilă. În căutarea lipsei semnificative a eredității și a variantelor rare ce vizează gene specifice, s-au analizat familiile cu DMLV avansat și s-a sugerat asocierea în 13 gene suplimentare.

Într-un  studiu publicat anul acesta, au fost valorificate avantajele analizei familiale pentru a identifica variantele ultra-rare cu factorul complement 8A (C8A) și 8B (C8B), care se segregă cu AMD avansat în 4 familii neînrudite.  Factorul complement 8 face parte din etapa terminală a cascadei complementului, formând un complex de atac membranar (MAC).

Pentru a investiga rolul variantelor C8 la nivel de populație, s-au interogat datele de secvențiere disponibile de la cele două mari cohorte care au participat la studiile AREDS 1 și 2. Analiza datelor genotipării de la cohortele AREDS1 și 2 au arătat că, în timp ce frecvențele generale ale acestor variante au rămas scăzute, acestea au fost semnificativ mai mari în comparație cu cele raportate în bazele de date publice . Datele indică că aceste variante C8 ultra-rare ar putea contribui la riscul genetic chiar și în cazurile de DMLV non-familiale.

Diagnosticul molecular nu face parte din screening-ul de rutină al DMLV și pacienții, în general, nu sunt testați pentru niciuna din variantele comune sau rare care sunt raportate în literatură.